Ana sayfa Sağlık T, B ve NK hücreleri nedir? Görevleri nelerdir?

T, B ve NK hücreleri nedir? Görevleri nelerdir?

47
0

T, B ve NK hücrelerinin görevleri nelerdir?

İnsanda lenfoid hücreler doğumdan önce karaciğer ve kemik iliğinde, doğumdan sonra primer lenfoid organlarda (T hücreleri timusta, B hücreleri kemik iliğinde) olgunlaşır. Timus embriyoda 3. faringeal kesecikten oluşur. Bu keseciğe fetal yaşamın yaklaşık 8. haftasında, bu dönemde karaciğerde yapılan kök hücreleri kan yoluyla gelerek yerleşir, çoğalır ve olgunlaşmaya başlar. Lenfoid kök hücreler, bu öncü hücrelerden gelişir ve T, B veya NK hücrelerine farklılaşırlar. Lenfositler morfolojik olarak birbirlerine çok benzemekle birlikte işlevleri, köken aldığı hücre dizisi ve fenotip olarak birbirlerinden farklıdır. Bu hücreler, monoklonal antikor panelleri ile saptanabilen yüzey proteinleri aracılığı ile birbirlerinden ayrılabilmektedir. Bu proteinler “CD” (farklılaşma kümesi) “cluster of differentiation ” olarak adlandırılır. CD proteinlerine karşı geliştirilen monoklonal antikorlar floresan boyalarla işaretlenmekte ve akım sitometrisi yöntemi ile lenfositlerin alt grupları ayırt edilebilmekte ve sayılabilmektedir. T ve B lenfositler, antijene özgül tanıma yetenekleri olan edinsel immünitenin anahtar aracılarıdır. NK hücreleri de hematopoetik kök hücrelerden türetilen lenfositlerdir, virüs ya da bakterilerle enfekte hücreleri ve tümör hücrelerini sitotoksik etki ile öldürürler, ancak lenfositlere özgü antijen reseptörleri taşımazlar.

T hücre gelişimi ve farklılaşması

Multipotent hematopoetik kök hücreden köken alan T lenfosit öncülleri timusta farklılaşmakta ve olgunlaşmaktadır. Olgunlaşan lenfositler kan dolaşımı ile sekonder lenfoid organlara (dalak, lenf düğümleri, tonsiller, Peyer plakları ve lamina propria) yerleşirler. Erken T hücre gelişiminin iki önemli basamağı, heterodimerik T hücre reseptörünü (THR) kodlayan gen çiftini başarılı bir şekilde düzenlemesi ile pozitif ve negatif seleksiyon aşamalarından geçebilmesidir.

En erken lenfosit öncülleri (proT hücreleri) timik epitel hücreleri tarafından salgılanan interlökin-7 (IL-7)’nin etkisi ile sayıca artarlar. Pro-T hücreleri, CD4 ve CD8 yüzey moleküllerini eksprese etmediklerinden çift negatif hücreler olarak adlandırılırlar. Çift negatif hücrelerin bir kısmı V (variable), D (diversity) ve J (joing) rekombinaz aracılığı ile THR β gen rekombinasyonu gösterir (γδ T hücreleri de THR γ ve δ lokusunu kapsayan benzer bir rekombinasyon geçirirler). V(D)J rekombinaz sadece olgunlaşmamış T ve B hücrelerinde bulunur, rekombinasyonu aktive eden gen-1 (RAG-1) ve RAG-2’den oluşur. Antijen reseptörlerinin çeşitliliği, lenfositlerin farklı klonlarında V, D ve J gen segmentlerinin farklı kombinasyonlarının kullanılması ile sağlanır. RAG1 ve RAG2 proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar lenfosit gelişimini durdurur ve ağır kombine immün yetmezliğe neden olur. Başarılı rekombinasyon tamamlandıktan sonra aynı ya da diğer kromozomdaki β zincir düzenlenmeleri allelik dışlama denilen süreçle baskılanır. Böylece T hücresinde çift THR ekspresyonu önlenir. α zincir düzenlenmesi timik gelişim sürecinde benzer şekilde ancak daha geç oluşur. β ve pre-α zincirlerinin birleşmesi ve CD3 kompleks elemanlarıyla etkileşmesi ile “pre-T” hücresi oluşturulur. Rekombinasyon başarılı olamaz ve sağlam bir THR β zinciri üretilemezse hücre ölür. α zincir ya da THR ekspresyonunda başarısızlık olması yine apoptozla sonuçlanır. Sağlam bir αβ THR taşıyan hücreler hem CD4 hem de CD8 koreseptörlerini eksprese ederek çift pozitif T hücreleri haline gelir. Farklı çift pozitif T hücre klonları farklı αβ THR’leri eksprese ederler.

Timusta T hücre gelişimi sırasında, THR lokusunun yeniden düzenlenmesi DNA’nın kesilmesiyle sonuçlanır ve kesilen parçalar, yan ürün olarak dairesel epizomları oluşturur. Bu THR rekombinasyon kesik parçacıkları, timustan göç eden T hücrelerinde saptanabilirken, timus dışı gelişen T hücreleri, bu epizomları içermez. Guthrie kartlarında timustan yeni çıkan T hücrelerin (TREC) PCR yöntemi ile denetlenmesi, AKİY için yenidoğan taramasında kullanılmaktadır. AKİY’li olgularda, TREC yoktur ya da çok düşüktür.

T hücrelerinin timusta MHC moleküllerini tanıması ile işe yarar T hücrelerinin korunmasına pozitif seçim denir. MHC moleküllerini tanıyamayan T hücreleri apoptozis yolu ile ölür. THR’leri MHC sınıf Ⅰ-peptid kompleksini tanıyan T hücreleri MHC sınıf Ⅰ’e bağlanan CD8 ekspresyonlarını korurlar, MHC sınıf II moleküllerine özgü CD4 ekspresyonlarını ise kaybederler. Bunun tersine, eğer bir T hücresi MHC sınıf II -peptid kompleksi tanır ise CD4 ekspresyonunu sürdürüp CD8 ekspresyonunu kaybeder. Böylece tek pozitif ortaya çıkan T hücreleri ya CD8⁺ MHC sınıf I sınırlı ya da CD4⁺ MHC sınıf II sınırlıdırlar. Pozitif seçim esnasında T hücreleri aynı zamanda işlevsel olarak da ayrılırlar: CD8⁺ T hücreleri aktivasyon ile sitotoksik T lenfositi olma yeteneğine sahiplerdir. CD4⁺ hücreler ise yardımcı hücrelerdir (TH). Timusta reseptörleri MHC peptid kompleksini yüksek afinite ile tanıyan olgunlaşmamış çift pozitif T hücreleri apoptoza gider. Bu negatif seçilim sürecidir. Böylelikle kendi proteinlerine karşı zararlı bir biçimde tepki gösterecek T lenfositler elimine edilir.

THR yeniden düzenlenmesi ve timik seçilim süreçlerinden sonra lenfositlerin %3’ünden daha azı hayatta kalır. Olgun T lenfositlerinin %75’i yardımcı (CD4), %25’i sitotoksik (CD8) T hücreleridir. Bu hücreler postkapiller venül yoluyla dolaşıma geçerler ve periferik lenfoid organlara göç ederler.

B hücre gelişimi ve farklılaşması

T hücre farklılaşmasıyla paralel olarak, 7. gestasyon haftasında fetal karaciğerde B hücre gelişimi başlar. İnsan B lenfositlerin olgunlaşması kemik iliğinde devam eder ve yüzbinlerce farklı antijeni tanıyan lenfositler oluşur.

Öncül hücreler, IL-7’nin etkisiyle çoğalarak pro-B hücrelerini meydana getirir. Bu hücreler ilk önce immunoglobülin (Ig) ağır zincir (heavy chain) genlerini yeniden düzenlemeye başlar. Ağır zincirde V(D)J rekombinasyonunu başarı ile yapan hücreler, Ig µ proteinlerini sitoplazmada taşıyan pre-B hücreleri haline gelir. µ proteinlerinin bazıları, vekil (surrogate) hafif zincir adı verilen iki değişmez (invaryant) zincirle birleşerek hücre yüzeyine taşınır. Vekil hafif zincirler, hücre yüzeyinde Igα ve Igβ sinyal proteinleri ile birleşerek pre-B hücre reseptör (pre-BHR) kompleksini oluşturur. Pre-BHR kompleksi, B hücrelerinin yaşamını sürdürmesi ve çoğalması için gereken sinyalleri sağlar. Ig ağır zincirlerinde başarısız yeniden düzenlenimler olursa, bu hücreler apoptozis ile ölürler. Doğru rekombinasyon oluşturan ve Ig ağır zincir üreten allel, karşı kromozomdaki alleli inhibe eder. Allelik dışlama adı verilen bu işlem ile bir tür reseptör ve Ig ağır zincir üreten B hücre klonu oluşur. Pre-B hücrelerden κ ve λ hafif zincirlerinden biri sentezlenir. Oluşan hafif zincirin, “µ zinciri” ile birleşmesiyle yüzey IgM (sIgM) oluşturulur. Bu hücreler olgunlaşmamış B hücresidir ve yüzeyinde IgM eksprese ederler. IgM, Igα ve Igβ ile birleşir ve antijene spesifik B hücre reseptörü (BHR) oluşur. Ardından IgD sentezi ve hücre yüzeyinde expresyonu oluşur. B hücrelerinin antijene yanıt yeteneği IgM ve IgD’nin birlikte ekspresyonu ile sağlanır. IgM⁺IgD⁺ hücre, periferal lenfoid organlarda antijene yanıt verebilen olgun B hücreleridir.

Kemik iliğinde olgunlaşmamış B hücresi bir antijene yüksek afiniteyle bağlanırsa, bu hücrenin olgunlaşması durdurulur. B hücresi ya apoptoz ile ölür ya da VDJ rekombinaz enzimini yeniden aktive ederek ikinci bir hafif zincir V-J rekombinasyonuna girer. Böylece farklı bir hafif zincir üretilmesi sağlanır ve antijen reseptörünün özgüllüğü değişir. Bu süreç reseptör düzeltilmesi (receptor editing) olarak adlandırılır. B hücre Ig gen rekombinasyonu raslantısal olarak gerçekleşir ve reseptör ekspresyonunun sağlam olması ile pozitif seçim, kendi antijenlerini kuvvetle tanınması ile negatif seçim olur. Bütün bu seçim süreçlerinden geride kalan olgun B hücreleri bir bireyin karşılaşabileceği hemen hemen bütün mikrobiyal antijenleri tanıma yeteneğindedir.

IgM ve IgD moleküllerinin birlikte bulunduğu olgun B lenfosit evresinden sonraki gelişme, antijenle uyarılma evresidir. B hücresinin, antijen tarafından antijen reseptörü (sIg) aracılığıyla uyarılması, klonal çoğalma adı da verilen antijene özgül hücrelerin çoğalması ve antikor salgılayan plazma hücrelerine farklılaşması ile sonuçlanır. Aktive B hücreleri IgM ve IgD dışında diğer antikorları sentezlemeye ve salgılamaya başlar. Bu olaya ağır zincir sınıf (izotip) dönüşümü “class switch recombination” denir. Protein yapısındaki antijenlerle tekrarlayan karşılaşmalar sonucunda antijene yüksek afinite ile bağlanan antikorlar üretilir, bu durum afinite olgunlaşması olarak adlandırılır.

Olgun B hücrelerinin çoğu dalak ve lenf nodu foliküllerinde bulundukları için foliküler B hücre olarak adlandırılır. Foliküler B hücreler protein yapısındaki antijenlere karşı T hücre yardımı ile, sınıf dönüşümünü gerçekleştirmiş yüksek afiniteli antikorlar oluştururlar ve uzun ömürlü plazma hücrelerine dönüşürler. Dalak beyaz pulpasının periferik bölgesinde yerleşmiş olan marjinal zon B hücreleri, sınırlı sayıda polisakkarid antijenlere karşı çoğunlukla IgM, az miktarda IgG üretir. Bu hücreler kapsüllü bakterilere karşı ilk cevapta önemli rol oynar. Lenfoid organlarda ve periton boşluğunda bulunan ve B1 hücreleri olarak adlandırılan farklı bir B hücre grubu ise mukozal yüzeylerde karşılaştıkları sınırlı sayıda poliakkarid ve lipid antijenlere karşı IgM yanıtı oluşturur.

NK hücre gelişimi

Doğal öldürücü hücreler (NK), virüsle enfekte hücreleri ve tümör hücrelerini direkt sitotoksik etki ile öldüren büyük granüler lenfositlerdir. NK hücre aktivitesi fetal karaciğerde 8-11. gestasyon haftalarında vardır. NK lenfositler, kemik iliği öncüllerinden oluşturulur. Kemik iliğinden dolaşıma geçen az miktardaki NK hücreleri dalak ve lenf nodlarına göç ederler ve dolaşımdaki ve periferik lenfoid organlardaki lenfositlerin %10’unu oluştururlar. NK hücreleri, kendilerine özgü yüzey proteinleri (CD16, CD56) taşırlar, ancak immünoglobulin veya T hücre reseptörleri gibi B ve T lenfositlerine özgü antijen reseptörleri yoktur. Bu hücreler sitotoksik T hücreleri ile benzer sitotoksisite mekanizmalarına sahiptirler. Enfekte hücrelerce uyarıldıklarında, taşıdıkları sitoplazmik granüllerin içeriğini ekstraselüler ortama boşaltarak enfekte hücrenin ölümüne yol açarlar. IL-15, NK hücrelerinin gelişiminde ve olgunlaşmalarında, tip Ⅰ IFN’lar ve IL-12 bu hücrelerin öldürme işlevlerinin güçlendirilmesinde etkilidirler.

BİR CEVAP BIRAK

Please enter your comment!
Please enter your name here